Das Gebiet der heutigen Stadt Białystok war schon in der Eisenzeit besiedelt. Die Gründung des Ortes im Jahr 1320 durch den litauischen Großfürsten Gediminas (ca. 1275–1341) ist nicht gesichert. 1426 wurde das Dorf Bielszczany Stok erstmals und anlässlich einer Eigentumsübertragung in einem von dem Großfürsten Vytautas (1354/55–1430) erstellten Dokument erwähnt. 1569 gelangte Bialystok kraft der Beschlüsse der Lubliner Union mit ganz Podlachien zur polnischen Krone, später in den Besitz der Familie von Branicki. 

Stefan Mikołai von Branicki (1640–1709) verlieh Bialystok 1692 das Stadtrecht. Dessen Sohn Jan Klemens II. von Branicki (1689–1771), Großhetman der Polnischen Krone, förderte die Entwicklung von Handel und städtischen Institutionen. Nachdem Bialystok 1753 nahezu vollständig niedergebrannt war, ließ Branicki das Ende des 16. Jahrhunderts errichtete, heute als „Branicki-Palast“ bezeichnete Schloss unter dem Architekten Giacomo Fontana im Rokokostil neu gestalten („Versailles von Podlachien“). Im Zuge des Wiederaufbaus entstanden zudem das Rathaus, ein Armenhaus, ein Pfarrhaus mit Schule und eine Militärakademie für Ingenieur- und Bauwesen. 

Von 1796 bis 1807 gehörte Bialystok zum Königreich Preußen. Die dem polnischen Hochadel angehörende Familie Potocki, in deren Eigentum seit 1771 sämtliche Güter in und um Bialystok waren, verkaufte diese 1802 an Preußen. Nach dem 1807 geschlossenen Frieden von Tilsit fiel Bialystok an das Russische Kaiserreich und verlor zunächst an Bedeutung. Dies änderte sich erst Mitte des 19. Jahrhunderts infolge des Aufschwungs der Textilproduktion auch mit deutschen Niederlassungen. Mit Eröffnung der Eisenbahnlinie Warschau - Sankt Petersburg im Jahre 1862 wurde Bialystok ein wichtiger Verkehrsknotenpunkt. 

Während des Ersten Weltkrieges und in den unmittelbaren Nachkriegsjahren war Bialystok fortlaufend besetzt, zunächst von deutschen Truppen, ab Februar 1919 von der polnischen Armee und im Zuge des Polnisch-Sowjetischen Krieges (1919–1921)  von Juli bis August 1920 von Soldaten der Roten Armee, die dann durch polnische Truppen verdrängt wurden. Die Zwischenkriegszeit, in der Bialystok Hauptstadt der gleichnamigen Woiwodschaft der Zweiten Republik Polen war, brachte einen neuerlichen Aufschwung mit sich. Es entstanden zahlreiche öffentliche Gebäude und Wohnsiedlungen, ein Kanalisationsnetz wurde geschaffen. 

Mit Beginn des Zweiten Weltkrieges wurde die Stadt von deutschen Truppen okkupiert. Anschließend wurde sie in Folge des Hitler-Stalin-Paktes von der Sowjetunion besetzt und am 28. Oktober 1939 formal der Weißrussischen Sozialistischen Sowjetrepublik angeschlossen. Nach dem Angriff NS-Deutschlands auf die Sowjetunion marschierten am 27. Juni 1941 deutsche Truppen ein, wobei sie das jüdische Viertel Chanajki stürmten und die Große Synagoge niederbrannten, in der sie zuvor zwischen 1.000 und 2.000 Menschen zusammengetrieben hatten (Massaker von Bialystok). Ende Juli 1941 wurde ein Ghetto errichtet, in dem ca. 50.000 bis 60.000 Juden aus der Stadt und ihrer Umgebung auf engstem Raum leben mussten. Das Ghetto wurde am 16. August 1943 liquidiert, nachdem zuvor seine Bewohner in die Vernichtungslager Auschwitz, Treblinka oder Majdanek deportiert und dort ermordet wurden. Etwa 200 Juden aus dem Ghetto überlebten die Lager sowie einige Dutzend, die im „arischen“ Teil der Stadt untergetaucht waren, ferner ca. 60 jüdische Partisanen.^[1]

Ende des 18. Jahrhunderts wanderten in die Stadt immer mehr Juden ein, wodurch die Stadt ein Zentrum der jüdischen Aufklärung (Haskala) wurde und wirtschaftlich prosperierte. 1765 waren 765 Personen und damit 22,4 Prozent der Stadtbevölkerung Juden. Ende des 19. Jahrhunderts bekannten sich 47.783 und damit 76 Prozent aller Bialystoker zum Judentum. Das Spektrum reichte von Orthodoxen, Zionisten, Anhängern der Haskala, bis zu Mitgliedern des linken Allgemeinen jüdischen Arbeiterbunds.

Nach dem Ersten Weltkrieg, der eine Krise der Textilindustrie und damit einhergehend eine allgemeine Verarmung nach sich zog, wanderten Tausende Juden nach Amerika aus, während polnische Katholiken hinzuzogen. Es veränderte sich die religiöse Zusammensetzung der Stadt. 1921 waren noch 51 Prozent der Einwohner Juden. Nach dem Holocaust 1945 kehrten lediglich 1.085 Juden nach Bialystok zurück.^[4]

In Bialystok wurde unter anderen der Begründer des Esperanto Ludwik Lejzer Zamenhof (1859–1917) geboren. Auch Albert Bruce Sabin (1906–1993), geb. Albert Saperstein, dem die Schluckimpfung gegen Kinderlähmung (Polio) zu verdanken ist, stammte von hier. Chajim Selig Slonimski (1810–1904) entwickelte hier eine Zahlenmaschine.

Eine Gesamtdarstellung der Geschichte von Bialystok im 20. Jahrhunderts steht noch aus. Seit den 1970er Jahren ist in den USA eine zunehmende Hinwendung zur jüdischen Geschichte zu beobachten. Das einst reiche jüdische Leben in Bialystok und sein faktisches Erlöschen durch den Holocaust findet insbesondere in jüdischen Gemeinden der USA ein ausgeprägtes Interesse.

Als Gedenktag, der als „Schwarzer“, bisweilen als „Roter Freitag“^[6] bezeichnet wird, ist im kollektiven Gedächtnis der 27. Juni 1941 verankert. An diesem Datum marschierten Angehörige des aus Köln stammenden Polizei-Bataillons 309 kampflos in die Stadt ein und brannten die Große Synagoge nieder. In den auf das Ghetto übergreifenden Flammen kamen weitere 1.000 Menschen zu Tode. Insgesamt wurden über 2.000 Menschen durch das Polizei-Bataillon 309 getötet. In Białystok wird alljährlich der Auslöschung des jüdischen Ghettos am 16. August 1943 und des Leidens seiner jüdischen Bewohner gedacht. Als „Schauplatz geschichtspolitischer Auseinandersetzungen“^[7] beim Umgang mit dem jüdischen Erbe wurde kürzlich der ehemalige Bialystoker Ghettofriedhof beschrieben.

In der Bundesrepublik fanden in den 1960er und 1970er Jahren die sogenannten Białystok-Prozesse statt. Diese wurden gegen Personen geführt, die als Angehörige der Ordnungspolizei im Bezirk Białystok und an anderen Orten von 1941 bis 1945 an nationalsozialistischen Gewaltverbrechen beteiligt waren. In der Bundesrepublik Deutschland und in Polen wurde ausführlich darüber berichtet. Trotz erheblicher Schwierigkeiten in der Beweisführung waren die Verfahren wegweisend, denn seither gilt der Grundsatz, dass einzelne Personen für Kriegsverbrechen zur Verantwortung gezogen werden können. Zu einer historiographischen Erforschung des dort verhandelten Verbrechenskomplexes kam es erst durch die Publikationen (s. Literaturverzeichnis) von Freia Anders, Katrin Stoll und Carsten Wilke (2010) sowie Wolfgang Curilla (2011).

Die Menschen in Białystok besinnen sich zunehmend auf ihr multikulturelles Erbe. So beherbergt das Ludwik-Zamenhof-Zentrum in Białystok eine Ausstellung über den „Vater des Esperanto“ und ist zugleich Ausgangspunkt eines Rundgangs, welcher der Genese der Kunstsprache sowie Zeugnissen jüdischer Geschichte in der Stadt gewidmet ist. Im Rahmen des Projekts Bialystoker Pfade (poln. Białostockie szlaki) können Interessierte beispielsweise seit 2018 mehr über die Geschichte der Belarussen in Białystok erfahren.