Kurz vor Kochs Tod bezog das OEI eine Villa im Stadtteil Bogenhausen, deren Raumaufteilung bei aller Beengtheit die interne wissenschaftliche Kommunikation und Motivation des Personals begünstigte. Hier begann in den 1960er Jahren die große Neuorientierung.

Kochs Nachfolger von 1960 bis 1963, der Münchner Osteuropahistoriker Georg Stadtmüller, wurde verdrängt, als die Kräfte, die schon lange eine Umorientierung auf Wirtschaft und Gesellschaft betrieben, die Berufung des Ökonomen Hans Raupach auf den neugeschaffenen Münchner Lehrstuhl für Wirtschaft und Gesellschaft Osteuropas erreichten. Kuratoriumsmitgliedern wie dem Ökonomen Adolf Weber, dem Juristen Reinhard Maurach und dem Slawisten Erwin Koschmieder dürfte auch eine dezidierte Abkehr von Kochs antibolschewistischen, deutschnationalen und exilukrainischen Netzwerken und entsprechenden Themen ein Anliegen gewesen sein, weil diese den Aufbau von Kontakten mit der Forschung vor allem in Polen und der Sowjetunion behinderten. Schon Stadtmüller beförderte die Umwandlung der „Jahrbücher“ in ein Organ der deutschsprachigen fachlichen „Community“ mit internationaler Ausrichtung, das auch an der arbeitsteiligen Forschungsdokumentation der deutschsprachigen Geschichtswissenschaft teilnehmen sollte. Er stieß aber selbst hier auf einen stärkeren Konkurrenten in Gestalt von Günter Stökl (Köln) und verzichtete Anfang 1966 auch auf die Position des Herausgebers.

Unter der Leitung des in Prag geborenen, universal gebildeten und kosmopolitisch ausgerichteten Hans Raupach (1903–1997, Direktor 1963‒1975) entstand eine Sozialökonomische Abteilung mit zunächst zwei Stellen, die einen wissenschaftlichen Aufschwung mit sich brachte. Raupach schuf nicht nur in traditioneller Linie eine wirtschaftswissenschaftliche Buchreihe, die Zeitschrift „Jahrbuch der Wirtschaft Osteuropas“ sowie die Schriftenreihe „Gegenwartsfragen“, sondern initiierte vor allem auch, unter Vereinigung der Kräfte von Universität und OEI, ein „Aufbaustudium Osteuropa-Wirtschaft“ mit einem modernen, an angelsächsischen Vorbildern ausgerichteten Betreuungskonzept und mit durch die Stiftung Volkswagenwerk finanzierten Stipendien. Es sollte in erster Linie wissenschaftliche Kräfte ausbilden und lief von 1964 bis 1970. Von 1970 bis 1979 finanzierte die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ein bahnbrechendes Forschungsprojekt, das mit Hilfe der neuen ökonometrischen Methoden die Wirtschaft der Sowjetunion modellierte und sich dezidiert vom Konsens des Kalten Krieges distanzierte, der im Osten nur eine Kommandowirtschaft ohne ökonomische Rationalität sehen wollte. Im Verlauf des Projekts kam es zur Zusammenarbeit mit englischen und amerikanischen Wissenschaftlern, zwei Projektmitarbeiter promovierten in den USA, und der Mitarbeiterstab des Projekts, später auch des Instituts, internationalisierte sich, wobei vor allem der ehemalige Prager Professor Jiří Sláma (1929–2020) zu erwähnen ist. Zwar gab es unter Raupach und seinen ebenfalls aus der Ökonomie kommenden Nachfolgern keine „Aufarbeitung“ der Ära Koch und ihrer Verbindungen mit der Zeit des Nationalsozialismus und dem Antikommunismus der 1950er Jahre, aber Raupach förderte systematisch und erfolgreich das Gespräch mit osteuropäischen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern und den Abbau der im kommunistischen Machtbereich in der Nachkriegszeit entstandenen Vorbehalte gegenüber dem OEI und dem Osteuropaforschungs-Standort München insgesamt. Der unter der Leitung von Stadtmüller verbliebenen Historischen Abteilung, die faktisch nur über eine Stelle verfügte (die Redaktion der „Jahrbücher“ unterstand Günter Stökl), gelang es 1974 unter Federführung von Gert Robel ebenfalls, Mittel für ein größeres Forschungsprojekt über das „Russlandbild der deutschen Presse 1859–1890“ einzuwerben.

Raupachs Reformvorstellungen für das OEI ließen sich nur teilweise durchsetzen. Immerhin etablierte er 1969 mit Heinrich Vogel (1937–2014) einen geschäftsführenden Direktor, der, wie sein Nachfolger Hermann Clement (ab 1977), die Fähigkeit zu leitender Tätigkeit besaß. Trotz aller wissenschaftlichen Erfolge konnte das Institut wirtschaftlich nicht auf eine solidere Basis gestellt werden. Ursachen waren zum einen die eher passiv-verwaltende als aktiv-gestaltende Haltung des bayerischen Kultusministeriums und zum anderen die neue Ostpolitik der Regierung Brandt. Letztere entwickelte während der Vorbereitung der Ostverträge undifferenzierte und kaum zu erschütternde Vorbehalte gegenüber der als wenig hilfreich und wegen der Etatfinanzierung auch als zu unabhängig empfundenen außeruniversitären deutschen Osteuropaforschung.^[1] Hinzu kam die Neuordnung der Wissenschaftsförderung (1969–1973), die eine Bund-Länder-Finanzierung von Instituten erst jenseits einer Bagatellgrenze von 1,5 Millionen DM erlaubte. Das 1974 vorgelegte Gutachten des Bundesrechnungshofs über die bundesgeförderte Osteuropaforschung setzte mit seiner Fixierung auf Ressort- und Auftragsforschung und auf die Wünsche der politischen Auftraggeber eine vor allem bei der dominierenden Ökonomischen Abteilung wahrgenommene problematische Entwicklung in Gang, die das OEI bei Beginn der Evaluierungen in den 1990er Jahren mit den gleichen Problemen konfrontierte wie andere außeruniversitäre Institute: Es wurde ihnen vorgeworfen, zu wenig Forschung, vor allem aber zu wenig solche auf „akademischem“ Niveau zu betreiben. Infolgedessen wurden die außeruniversitären Institute verpflichtet, sich als „An-Institute“ an Universitäten anzubinden; viele erlebten zumindest vorübergehend eine „Herabstufung“ zu „Service“-Einrichtungen. Das OEI wurde 1976 vom Bundesinnenministerium zum Wirtschaftsministerium umressortiert und erhielt den Bundesanteil von meist etwas mehr als 50 Prozent des Institutshaushalts nur noch für gutachterliche Tätigkeiten. Damit gelang es zwar, im Ökonometrieprojekt tätiges Personal auf feste Stellen zu überführen, aber um den Preis, dass die Durchführung von „Grundlagenforschung“ kaum mehr möglich war.

Der neue Direktor (ab 1975) Günther Hedtkamp (1928–2018), Raupachs Lehrstuhlnachfolger, erreichte 1979 für zehn Jahre die Konsolidierung des Institutsetats. 1987 erhielt das Institut einen fachlich  für die Gutachtenerstellung benötigten Polenreferenten. Mit dem 1981 im Anschluss an ein amerikanisches Projekt konzipierten und nach verschiedenen Anschlussprojekten erst 1994 ausgelaufenen, soziologisch ausgerichteten Forschungsvorhaben zur Befragung von russlanddeutschen Aussiedlern aus der Sowjetunion gelang auch wissenschaftlich erneut ein Erfolg, zumal die Projektverantwortliche Barbara Dietz in Fragen der Integration der Russlanddeutschen und später auch bei Migrationsthemen zur gefragten Politikberaterin wurde. Das „Jahrbuch der Wirtschaft Osteuropas“ wurde 1988 mit Richard Frensch als Managing Editor in „Economic Systems“ umbenannt, internationalisiert und auf ein modernes Referee-System umgestellt.

Die kleine, durch die faktische Abtrennung der Jahrbücher-Redaktion geschwächte Historische Abteilung, seit 1976 unter der Leitung von Stadtmüllers Lehrstuhlnachfolger Edgar Hösch, profilierte sich, u. a. durch die Übernahme der Zeitschrift „Russia Mediaevalis“, weiterhin mit Publikationen und Forschungsdokumentation sowie bereits seit dem Ausgang der 1980er Jahre mit digitalen Projekten wie der Amburger-Datenbank zu Ausländern im vorrevolutionären Russland und (ab 2000) der Virtuellen Fachbibliothek Osteuropa usw. in enger Kooperation mit der Bayerischen Staatsbibliothek in München. Auch einige erfolgreiche drittmittelgeförderte Forschungsprojekte wurden durchgeführt.

Nachdem 1989 der Übergang der Institutsleitung auf Hedtkamps Lehrstuhlnachfolger gescheitert war, brachten die 1990er Jahre erneut eine Infragestellung der Osteuropaforschung. Der Bund stellte 2004 seine Finanzierung des OEI ein.

Im Zeichen der mit einer Aufwertung der Wissenschaft verbundenen Reformpolitik suchte die bayerische Staatsregierung um die Jahrtausendwende eine Lösung der langjährigen Probleme (organisatorische und räumliche Zersplitterung, fehlende Kooperation; unzureichende Unterbringung) der Münchner Forschungsinstitute zum östlichen Europa. Das Finanzministerium betrieb den Umzug des OEI, des Südost-Instituts (dessen Gegenwartsabteilung nach Berlin abgezogen worden war) und des Instituts für Ostrecht nach Regensburg, Themen, die nun auf höchster politischer Ebene gelöst wurden. Für Regensburg hatte das Ministerium schon in den 1960er Jahren eine klare Präferenz gezeigt, als dort während der Gründungsphase der neuen Universität lokalpatriotische Kreise in Anknüpfung an die tausendjährigen Ostkontakte der Stadt ein „Institutum Salisburgo-Ratisbonense Slavicum“ gründen wollten. Dass nun erneut Osteuropa zur „Profilbildung“ für Regensburg angeboten wurde, musste verlockend erscheinen, auch wenn die Euphorie für das Thema dort nicht lange anhalten sollte.

Die letzte große Neuorientierung fällt in das kurze (2001–2005) Direktorat des emeritierten Regensburger Professors Lutz Hoffmann (1934–2019). Aus seiner Zeit als Direktor des Deutschen Instituts für Wirtschaftsforschung (DIW) in Berlin kannte Hoffmann die Problematik der Ressort- und Auftragsforschung und leitete die konsequente Ausrichtung des Instituts auf „akademische“ Forschung ein. Für die Historische Abteilung bedeutete dies beispielsweise die Einstellung der Buchreihe und die auch formelle Einbeziehung der JGO-Redaktion in die Forschungstätigkeit.

2007 zogen die drei genannten Institute nach Regensburg um, wo sie im Alten Finanzamt zunächst nur unter einem Dach, aber mit gemeinsamer Bibliothek untergebracht waren. Ab Ende 2009 wurde die – 2012 vollzogene – Vereinigung zum Institut für Ost- und Südosteuropaforschung als An-Institut der Universität Regensburg und die erfolgreiche Bewerbung für die Wissenschaftsgemeinschaft Leibniz vorangetrieben. Der aktuell erreichte wissenschaftliche Standard der Institutsarbeit wurde durch die individuell erfolgte Vergabe von Professorentiteln an Institutsangehörige dokumentiert.